Kód: NU21-03-00539

Poskytovatel: Ministerstvo zdravotnctví

Příjemce: Masarykův onkologický ústav

Řešitel: prof. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.

Spolupříjemce: Masarykova univerzita, Středoevropský technologický institut

Spoluřešitel: RNDr. Kamila Součková, Ph.D.

Období řešení: 01. 05. 2021 – 31. 12. 2024

Anotace:

Buněčná imunita hraje klíčovou roli v eradikaci nádorů, přičemž k dosažení protinádorové imunity je zapotřebí dvou základních kroků: imunizace a odpovědi T-buněk. V různých stádiích vyžadují oba kroky komplexní interakci mezi stimulačními a inhibičními molekulami a dalšími povrchovými proteiny v buňkách obsažených v nádorovém mikroprostředí. Proteotoxický stres, také nazývaný “stres endoplazmatického retikula (ER)”, je nezbytným induktorem zánětu, včetně zánětu podporujícího nádor, což je jeden z charakteristických znaků nádorů (“hallmark of cancer”). Zdá se, že stres ER hostitelské tkáně může rekrutovat imunitní buňky a vyvolat zánět v akutní fázi, zatímco v chronických zánětlivých stavech podporuje stres ER imunosupresi, kterou se pokouší tlumit nadměrnou zánětlivou reakci. Na druhé straně v případě nádorových buněk vede nadměrný ER stress (způsobený například protinádorovou terapií) k aktivaci imunogenní buněčné smrti. Z těchto důvodů lze předpokládat, že stres ER v nádoru a jeho mikroprostředí může hrát důležitou roli jak v procesu imunoeditace nádoru, tak v reakci na imunoterapii bez ohledu na to, zda je léčba založena na dendritických buňkách nebo na blokádě imunitních kontrolních bodů (tzv. checkpointů). V tomto projektu ověříme roli stresu ER v imunitních reakcích u renálního (RCC) a ovariálního epiteliálního karcinomu (OC) a identifikujeme klíčové zodpovědné molekuly související se stresem ER. Obě tyto malignity jsou považovány za imunogenní typy nádorů na základě vysoké úrovně infiltrace nádorových T buněk, přesto se významně liší v účinnosti imunoterapie, zatím však nebyly identifikovány žádné konkrétní příčiny této nesrovnalosti. Dále bychom chtěli určit, zda zmírnění nebo modulace stresu ER může zvýšit účinnost imunoterapií v těchto nádorech v preklinických modelech in vitro a in vivo.

Kód: NU20-03-00016

Poskytovatel: Ministerstvo zdravotnctví

Příjemce: Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta

Řešitel: RNDr. Jana Soukupová, Ph.D.

Spolupříjemce: Masarykův onkologický ústav

Spoluřešitel: doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D.

Spolupříjemce: Fakultní nemocnice Bulovka

Spoluřešitel: prof. MUDr. Michal Zikán, Ph.D.

Období řešení: 01. 05. 2020 – 31. 12. 2023

Anotace:

Karcinom ovaria je onemocnění s vysokým podílem hereditární formy. V předcházejícím projektu zabývajícím se analýzou panelu genů u pacientek s karcinomem ovaria a populačně specifických kontrol jsme u velmi mladých pacientek detekovali překvapivě nízkou frekvenci patogenních mutací v genech se známou/předpokládanou asociací s karcinomem ovaria. U pacientek s diagnózou karcinomu ovaria do 30 let byla frekvence mutací v 18 predispozičních genech 15,5 %, zatímco frekvence mutací v celém souboru (medián věku 53,7 let) dosahovala 34,7 %. V navrhovaném projektu plánujeme provést sekvenování exomu/genomu v dobře charakterizovaném souboru žen s diagnózou karcinomu ovaria do 30 let doplněné o analýzu panelu genů na úrovni RNA a u nenádorových kontrol starších 60 let. Nalezené alterace budou po prioritizaci a konfirmaci dále analyzovány u dalších vysoce rizikových podskupin pacientek s karcinomem ovaria a u neselektovaných kontrol. Možný klinický výstup projektu a případné zařazení dalších genů/oblastí do používaných diagnostických panelů bude diskutováno v odborných společnostech.

Kód: NU21-09-00031

Poskytovatel: Ministerstvo zdravotnctví

Příjemce: Masarykův onkologický ústav

Řešitel: doc. Mgr. Roman Hrstka, Ph.D. 

Spolupříjemce: Fakultní nemocnice Brno

Spoluřešitel: doc. MUDr. Vít Weinberger, Ph.D. 

Období řešení: 01. 05. 2021 – 31. 12. 2024

Anotace:

Přestože ve vyspělých zemích je rakovina endometria nejčastějších malignitou ženských pohlavních orgánů, screening tohoto onemocnění zcela chybí a současné diagnostické strategie jsou omezeny na symptomatické ženy. Hlavním důvodem je skutečnost, že personalizovaná precizní onkologie je stále limitována nedostatečnými znalostmi biologie prekanceróz ve srovnání s rozsáhlými studiemi zaměřenými na pokročilá onemocnění. Prekancerózy endometria jsou poměrně dobře charakterizovány morfologicky a na základě morfologických variací lze dokonce predikovat riziko nádorové progrese. Na druhé straně, specifické molekulární změny zodpovědné za rozvoj prekancerózy a invazivního karcinomu byly doposud identifikovány jen sporadicky a validace klinickými studiemi jsou zatím v nedohlednu. V navrhovaném projektu budeme v retrospektivní části identifikovat genetické a epigenetické změny spojené se vznikem adenokarcinomu endometria. Nejslibnější změny budou následně ověřovány v prospektivní části a statisticky vyhodnoceny. Na základě těchto údajů máme v úmyslu navrhnout jednoduchý test umožňující screening v rizikové skupině asymptomatických žen. Domníváme se, že efektivnější stanovení časných molekulárních změn během karcinogeneze endometria může významně přispět k preventivní identifikaci prekanceróz a karcinomů endometria v časném stádiu a tedy i účinnější léčbě.

Kód: NU21-08-00057

Poskytovatel: Ministerstvo zdravotnctví

Příjemce: Fakultní nemocnice Brno

Řešitel: MUDr. Milan Anton, CSc.

Spolupříjemce: Masarykův onkologický ústav

Spoluřešitel: Mgr. Martin Bartošík, Ph.D.

Období řešení: 01. 05. 2021–31. 12. 2024

Anotace:

Perzistentní infekce vysoce rizikovými kmeny lidského papilomaviru (HPV), především HPV16 a HPV18, je hlavním faktorem vzniku cervikálního karcinomu. Přestože je vakcinace vůči viru HPV již dostupná a její aplikace se úspěšně rozšiřuje, hlavní úlohu v prevenci cervikálního karcinomu dosud sehrávají screeningové programy prováděné v rámci preventivních prohlídek. Bylo prokázáno, že efektivitu cytologického screeningu výrazně zvyšuje zapojení testů na detekci přítomnosti rizikových typů lidského papilomaviru. Další pokrok se očekává od testů prokazujících aktivitu viru, které by dokázaly rozlišit mezi tranzientní a perzistentní infekcí, a tím specificky odhalit rizikové pacientky. Stanovení virové mRNA, konkrétně E6 a E7 transkriptů, by tak pomohlo snížit počet pacientek podstupujících invazivní kolposkopii s biopsií. Navrhovaný projekt se zabývá vývojem nové technologie založené na elektrochemické detekci a nabízí alternativu ke stávajícím metodám díky své jednoduchosti, rychlosti, nízké ceně a možnosti paralelní detekce pomocí miniaturizovaných elektrodových biočipů. Výsledný elektrochemický test kombinuje několik různých přístupů a strategií, a to otestování rozdílných amplifikačních technik, elektrodových povrchů a elektrochemických značek. Test by měl být schopen odhalit rizikové kmeny HPV s vysokou senzitivitou a specificitou i z velmi malého množství vzorku s minimem inkubačních kroků, což celkově zkrátí nutný čas analýzy a test bude jednoduše adaptovatelný pro široké použití v klinické praxi. Metoda umožní jak detekci vysoce rizikových kmenů HPV, tak i virových mRNA značících nádorovou transformaci. Na závěr bude biočip validován na klinickém materiálu, cytologických stěrech z děložního čípku pacientek s diagnostikovanou prekancerózou (high-grade skvamózní intraepiteliální lézí) a výsledky budou porovnány se standardními metodami.